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    回眸2018:睡眠科学茁壮成长
    发布时间:2019-1-3 17:11:16  浏览次数:

    原创: 何超,任栓成 BioArt 

    撰文 | 何超,任栓成

    责编 | 狄德罗


    在即将过去的2018年,睡眠科学研究生机勃发,觉醒/睡眠发生机制、睡眠功能及睡眠医学三大领域的新知、新法竞相降世。相信这些进展会成为日后见证破解觉醒/睡眠之谜,并转化为新一代睡眠医学临床诊疗手段的关键里程碑。本文筛选了过去一年里具有代表性的十项研究进展,详细介绍如下:


    1

    醒与睡的新“开关”:旁正中丘脑


    丘脑的旁正中丘脑很早就被推测与觉醒有关,但迄今参与觉醒调控的特定核团及其神经环路尚未阐明。陆军军医大学胡志安课题组发现旁正中丘脑的丘脑室旁核(paraventricular thalamus, PVT)在觉醒的维持中起关键作用。华中科技大学李浩洪课题组和匈牙利科学院Laszlo Acsady课题组分别进一步证实了其中的视网膜蛋白阳性神经元介导了PVT对觉醒的调控。此外,伯尔尼大学Antoine R. Adamantidis 课题组发现紧张性激活同属旁正中丘脑的中央内侧丘脑(central medial thalamic nucleus,CMT)可诱发NREM睡眠向觉醒转换。威斯康星大学Giulio TononiChiara Cirelli课题组发现激活旁正中丘脑内的丘脑腹内侧核(ventral medial thalamic nucleus,VM)也可诱发快速的觉醒。上述系列工作无疑将吸引更多的目光关注觉醒睡眠发生中丘脑的角色地位。


    参考文献:

    Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science.

    http://science.sciencemag.org/content/362/6413/429.long. 

    Hua R et al., Calretinin Neurons in the Midline Thalamus Modulate Starvation-Induced  Arousal, Current Biology.

    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982218314866 

    Mátyás F et al., A highly collateralized thalamic cell type with arousal-predicting activity serves as a key hub for graded state transitions in the forebrain, Nature Neuroscience. 

    https://www.nature.com/articles/s41593-018-0251-9. 

    Gent TC et al., Thalamic dual control of sleep and wakefulness, Nature Neuroscience.  

    https://www.nature.com/articles/s41593-018-0164-7. 

    Honjoh S et al., Regulation of cortical activity and arousal by the matrix cells of the ventromedial thalamic nucleus, Nature Communication.

    https://www.nature.com/articles/s41467-018-04497-x 


    2

    伏隔核执行着奖赏功能就是觉醒?


    伏隔核(nucleus accumbens,NAc)一直被认为是奖赏和动机的核心中枢。2017年,伏隔核腺苷A2A受体阳性神经元被证明参与调控慢波睡眠,但伏隔核在觉醒调控中的作用未得到充分阐明。复旦大学黄志力课题组发现伏隔核多巴胺D1受体阳性神经元直接调控觉醒,并证明其主要通过抑制中脑腹侧背盖区和外侧下丘脑中GABA能中间神经元调控觉醒行为。此外,陆军军医大学胡志安课题组和伦敦帝国理工大学William Wisden课题组证明丘脑室旁核和腹侧被盖区谷氨酸能神经元均是调控伏隔核发挥控制觉醒作用的。这些工作表明,是时候更新我们对觉醒本质的认识了,或许有奖赏和动机就意味着觉醒。


    参考文献:

    Luo YJ et al., Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors, Nature Communication. 

    https://www.nature.com/articles/s41467-018-03889-3

    Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science. 

    http://science.sciencemag.org/content/362/6413/429.long

    Yu X et al., GABA and glutamate neurons in the VTA regulate sleep and wakefulness, Nature Neuroscience(Online in 2018).

    https://www.nature.com/articles/s41593-018-0288-9


    3

    昼夜节律与睡眠/觉醒调控之间有神经通道


    睡眠/觉醒行为受到昼夜节律的调控,但昼夜节律神经环路如何影响睡眠调控脑区的活动,进而参与睡眠的调控仍不清楚。布兰迪斯大学大学Michael Rosbash课题组与浙江大学郭方合作发现果蝇的背侧节律神经元APDN-TuBusup-椭球体EB-R2神经环路参与调控睡眠/觉醒行为,并揭示了该神经环路决定睡眠和觉醒水平的作用机制。该研究提供了果蝇生物钟和睡眠/觉醒调节之间目前最全面的神经环路联系,并为理解高度保守的睡眠和昼夜节律整合的神经机制提供了新视角。


    参考文献:

    Guo F et al., A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila, Neuron

    https://www.cell.com/neuron/fulltext/S08966273(18)30775X

    4

    节律神经元通过感知环境温度发出睡眠信号


    昼夜节律和睡眠/觉醒行为均收到环境温度的调控,但是我们对节律中枢神经元如何感受温度变化并调控睡眠/觉醒的神经环路基础知之甚少。密歇根大学Orie T. Shafer课题组发现果蝇DN1ps神经元能够感知环境温度,并据此控制果蝇睡眠时间。该项研究证明DN1ps是温度输入至节律调控神经网络的主要途径,并通过其持续感知环境温度,从而实现睡眠时间的协调控制。 


    参考文献:

    Yadlapalli S et al., Circadian clock neurons constantly monitor environmental temperature to set sleep timing, Nature.

    https://www.nature.com/articles/nature25740


    5

    重要觉醒/睡眠调控脑区的细胞亚型露出真容


    觉醒/睡眠受控于多个脑区,包括下丘脑、蓝斑以及背缝核等脑区。哈佛大学的庄小威课题组利用单分子成像与scRNAseq的方法,在下丘脑视前区发现70多种不同类型的神经元,并标定不同细胞类型的空间分布。斯坦福大学骆利群课题组采用特异性病毒标记技术,发现投射至皮质下(中央杏仁核)和皮层(前额叶皮层)的5-HT经元在背缝核内具有不同分布模式。马克斯-普朗克研究所Oxana Eschenko课题组发现蓝斑神经元在放电的时间和空间分布上均存在多样性,这些神经元以群体编码的方式支配前脑靶区神经元。这些研究表明,在觉醒睡眠调控脑区,即使传统上认为释放同一神经递质的神经元,亦存在形态和功能的异质性,睡眠觉醒调控进入细胞高分辨时代。


    参考文献:

    Moffitt JR et al., Molecular, spatial, and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region, Science.

    http://science.sciencemag.org/content/362/6416/eaau5324.long 

    Ren J et al., Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems, Cell.  

    https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(18)30971-1 

    Totah NK et al., The Locus Coeruleus Is a Complex and Differentiated Neuromodulatory System, Neuron

    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318306354 


    6

    睡眠“擦除”海马信息的手段有新解


    睡眠期,海马突触联系减弱——即信息被“擦除”——来迎接下一段新记忆。日本东京大学的Yuji Ikegaya和RIKEN脑科学研究所的Shigeyoshi Fujisawa课题组发现慢波睡眠中海马的尖波涟漪波可使突触连接强度下降,促进海马信息“擦除”。沉默尖波涟漪后突触连接强度变化很小,海马信息“擦除”过程受到阻碍。与此同时,被沉默了尖波涟漪后小鼠学习能力受损,表明尖波频率是突触重置过程的关键,失去了它将会严重影响到新记忆的形成。该发现为进一步加深了我们学习记忆发生机制的理解,并从尖波涟漪角度为神经系统的疾病的诊治提供了新的视角。


    参考文献:

    Norimoto et al., Hippocampal ripples down-regulate synapses, Science

    http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1524


    7

    睡眠促进记忆巩固的新机制


    法国国家健康与医学研究院Michaël Zugaro课题组通过研究大鼠位置细胞中的活动序列。发现“嵌套序列”(一种称为θ序列的序列,当大鼠移动时,与慢速序列相平行的θ序列快速地重复激活相同的位置细胞)是睡眠期巩固记忆的不可或缺的机制。抑制嵌套序列后,大鼠海马体中的位置细胞在睡眠期间并没有像清醒时那样以相同的顺序重新激活。


    德国图宾根大学的Jan BornMarion Inostroza课题组发现海马对于在睡眠期间形成非海马依赖的长期记忆至关重要。在学习非海马依赖性任务后,在睡眠期间失活背侧海马,可导致该记忆受损。非海马依赖性记忆的巩固与皮层慢振荡以及纺锤波活动相关。这些发现揭示睡眠促进非海马依赖性记忆的巩固机制。


    参考文献:

    Drieu et al., Nested sequences of hippocampal assemblies during behavior support subsequent sleep replay, Science. 

    http://science.sciencemag.org/content/362/6415/675.full  

    Sawangjit et al., The hippocampus is crucial for forming non-hippocampal long-term memory during sleep, Nature.  

    https://www.nature.com/articles/s41586-018-0716-8


    8

    睡眠新功能:能恢复突触稳态的蛋白磷酸化?


    为了确保突触不会因此过度饱,动物需要在睡眠过程中弱化突触,以抵消清醒时的突触强化,才能让大脑反复学习新鲜事物,这就是睡眠恢复突触稳态功能。来自日本筑波大学刘清华课题组利用筛选到的Sleepy嗜睡型突变体,利用尖端的tandem mass tag(TMT)标记技术,通过系统比较比较嗜睡型Sleepy小鼠”与“睡眠剥夺性小鼠”两种模型,发现了80个超磷酸化蛋白,它们有些是神经突触的结构蛋白,有些与神经递质释放有关,而且有些蛋白已报道证明其基因突变会导致小鼠或人类睡眠的异常。这项研究从“磷酸化/去磷酸化循环调控”角度提出了突触稳态分子调控的新理论。


    参考文献:

    Wang et al., Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need, Nature

    https://www.nature.com/articles/s41586-018-0218-8 


    9

    分子病理:发作性睡病发生有新机制


    发作性睡病是一种由产生食欲素的神经元丢失引起的慢性睡眠障碍。瑞士伯尔尼大学Claudio L. Bassetti和提契诺大学Federica Sallusto课题组发现了特异识别食欲素神经元的自身反应性CD4+ T细胞,特异性的T细胞可识别食欲素神经元的自身抗原,即对tribbles同源物2。在几名患有发作性睡病的患者的血液和脑脊髓液中也检测到了食欲素神经元特异性自身反应性CD8+ T细胞。CD4+ T 细胞可通过分泌细胞因子,增强局部炎症反应损伤食欲素神经元,而自身反应性CD8+ T细胞可直接杀伤食欲素神经元,引起这些神经元丢失。这些发现进一步揭示了发作性睡病的病因,并为快速诊断和治疗该疾病提供了基础。


    参考文献:

    Latorre et al., T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons.Nature.  

    https://doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1    


    10

    临床试验:羟丁酸钠治疗小儿和帕金森患者嗜睡疗效显著


     美国斯坦福睡眠科学与医学中心Emmanuel Mignot课题组开展了随机对照试验,发现羟丁酸钠治疗小儿(7-16岁)嗜睡症和昏睡症的临床疗效显著,能够显著改善嗜睡症状,减少猝倒症发生的次数。此外,美国贝勒医学院Christian R. Baumann课题组亦考察了羟丁酸钠对帕金森患者眠睡眠障碍的疗效和安全性。研究表明,羟丁酸钠可改善帕金森患者白天过度嗜睡和夜间睡眠障碍症状,钠耐受性良好。对睡眠临床医学来说,这些工作进展无疑是真正的利好。


    参考文献:

    Plazzi et al. Treatment of paediatric narcolepsy with sodium oxybate: a double-blind, placebo-controlled, randomised-withdrawal multicentre study and open-label investigation, Lancet Child Adol Health.

    https://eprints.soton.ac.uk/id/eprint/421289 

    Büchele et al. Sodium Oxybate for Excessive Daytime Sleepiness and Sleep Disturbance in Parkinson Disease A Randomized Clinical Trial, JAMA Neurol.

    https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2659469 

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    (转载自BioArt公众号)

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